“围剿”遭败迹 “攘外”又“安内”
1931年2月，何应钦任南昌行营主任，指挥部队对湘赣地区共产党人和人民武装进行第二次围剿。但红军在15天里连打5个胜仗，打垮了他的15个师。当时蒋刚当上“国民政府”主席，心绪颇佳，不仅未责备何，反而任其为前线总指挥，兼国民党空军司令，蒋亲自出马任第三次围剿红军总指挥，但最后仍惨遭失败。
这年秋，日本在东北制造“9.18”事变，侵占东三省，民族矛盾上升为主要矛盾。国民党坚持其对外屈辱、 对内惨杀政策，于1932年春任命何为湘赣粤闽边区“剿共”总司令。但因日军进逼华北，蒋认为何与日本关系素来较好，能调和日本人口味，于是命何去职北上，出任中央政治会议特别事务委员会委员。1933年1月，日军占领热河，突破长城防线。何等表面上协助张学良阻止日军进攻，实质上是欲取而代之。3月12日，张学良辞职，何应钦继任北平军分会代理委员长，秉承南京政府“一面抗日一面交涉”的“国策”，和蒋“有言抗日者杀无赦”的密令，所以，虽然集中了几十万军队，却被一二万日军击败，退到北平附近。5月31日，与日本关东军副参谋长冈村宁次签订了屈辱的《塘沽停战协定》。
日军占领大片领土后，国民党中冯玉祥、吉鸿昌，方振武等在共产党的倡导和支持下，响应民众呼吁在察哈尔成立了抗日同盟军，收复了部分失地，但何却调动约15万兵力，配合日军对冯等施加压力，从内部进行分化瓦解，限令解散抗日同盟军。8月5日，冯玉祥宣布下野，冯军解散，对于仍坚持抗战的吉、方部队，何又令部队在日本飞机支援下进攻。吉、方寡不敌众，二人以失去自由为条件，换取全体官兵的安全和对伤病号的医治而息事。次年冬，何组织军事法庭，对民族英雄吉鸿昌进行审判后杀害。
1933年11月，冈村宁次向何等提出备忘录，要求“改善”华北局势。经多次谈判，恢复了华北与伪满洲国邮电通讯和铁路交通；1935年，日本为达到侵占华北目的，先后制造了“河北事件”和“华北5省自治”阴谋计划。6月10日，何同意日军华北驻军司令梅津美治郎的无理要求，将于学忠部队调离华北，撤销北平军分会党务政训机构，解散抗日团体，禁止全国反日活动；7月6日，何又与梅签订了一个实现上述内容的文件，即臭名昭著的《何梅协定》。
此后，何在北平已无事可作，遂回南京行使军政部长之权。1936年6月，“两广事件”发生，粤桂军阀以抗日为由逼蒋下台，由于何应钦等施加压力，事件平息。9月，何以军政部长身份兼广州行营主任。
12月12日，“西安事变”发生。当时，何等主张打，孔祥熙、宋美龄等主张和，冯玉祥、李烈钧等国民党元老出于国家民族安危，支持主和派政治解决，一连几个昼夜争吵不休。宋美龄害怕蒋介石被张学良、杨虎城杀掉，一再央求何答应张、杨部分要求和平解决。可是何态度坚决，失声骂道：“你一个妇道人家懂得什么？只知道救丈夫！国家的事，你不要管！”在何等的挟持下，国民党通过了“讨伐”张、杨的决定，授何负责军事，代行蒋介石的总司令职务，何一方面与日本驻华使馆及桂系、四川联系，促汪精卫回国主持大计，对人事作出内定，一方面出任讨伐总司令，调动两个集团军向西安推进，令空军轰炸张、杨部队。
“西安事变”在中国共产党的努力下，得以和平解决，形成第二次国共合作。蒋、何虽有矛盾，但由于相互之间的依存关系，在蒋回南京后，何仍留任军政部长一职。
1937年“7.7”事变发生时，何在四川主持整军会议，即被蒋召回南京，商讨抗日大计，并出任第四战区司令长官。在讨论南京战役计划时，何等多数将领主张用20个团左右兵力，以歼日军有生力量。但蒋未采纳，结果大败，造成了惨绝人寰的南京大屠杀惨案。
1938年1月，何任军事委员会参谋长，负责战时军制计划和参与各个战役的指挥，对抗日战争作了一些努力。
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